آرژین راشت یک سوال چالشی و ترکیبی از ژنتیک مولکولی، نورولوژی و فارماکولوژی که مرزهای علم پزشکی رو لمس می‌کنه: --- ### سوال: پارادوکس درمانی در بیماری هانتینگتون بیماری هانتینگتون (HD) ناشی از گسترش توالی CAG در ژن *HTT* (تکرار 40+ بار) است که منجر به تولید پروتئین هانتینگتینِ جهشیافته (mHTT) می‌شود. الف) مکانیسم سمیت سلولی: - چرا mHTT باعث اختلال در اتوفاژی می‌شود؟ (از تعامل با پروتئین p62 و اختلال در تشکیل اتوفاگوزوم توضیح دهید.) - چگونه این اختلال منجر به تجمع پروتئین‌های آسیب‌دیده در نورون‌های استریاتوم می‌گردد؟ ب) درمان پارادوکسیکال: داروی Tominersen (آنتیسنس الیگونوکلئوتید علیه RNAی HTT) در فاز III کارآزمایی بالینی متوقف شد! - چرا کاهش همزمانِ پروتئین طبیعی هانتینگتین (wtHTT) همراه با mHTT، باعث تشدید نقص‌های شناختی در بیماران شد؟ (بر اساس نقش حیاتی wtHTT در نورون‌های گابارژیک) ج) راه‌حل پیشنهادی شما: با توجه به تکنیک‌های CRISPR/Cas9، چگونه می‌توان انتخابی فقط mHTT را هدف قرار داد، بدون آسیب به wtHTT؟ (از ایده‌ی Allele-Specific Editing با استفاده از SNPهای هم‌تکرار کمک بگیرید.) --- ### داده‌های کمکی: 1. اتوفاژی: - mHTT به p62 متصل می‌شود → اختلال در لیگازِ LC3-II → تجمع پروتئین‌های تخریب‌نشده. 2. wtHTT ضروری است: - wtHTT برای ترشح BDNF (عامل رشد عصبی) و مهارت‌های شناختی حیاتی است. 3. SNPهای هم‌تکرار: - 98٪ بیماران HD دارای SNPهای خاص در نزدیکی ناحیه‌ی CAG هستند که می‌تواند برای ویرایش اختصاصی آلل جهشیافته استفاده شود.
