آرژین راشت یک سوال **چالشی و ترکیبی** از **ژنتیک مولکولی، نورولوژی و فارماکولوژی** که مرزهای علم پزشکی رو لمس می‌کنه: --- ### **سوال: پارادوکس درمانی در بیماری هانتینگتون** بیماری هانتینگتون (HD) ناشی از گسترش توالی **CAG** در ژن *HTT* (تکرار 40+ بار) است که منجر به تولید پروتئین هانتینگتینِ جهشیافته (mHTT) می‌شود. **الف) مکانیسم سمیت سلولی:** - چرا mHTT باعث **اختلال در اتوفاژی** می‌شود؟ (از تعامل با پروتئین **p62** و اختلال در تشکیل **اتوفاگوزوم** توضیح دهید.) - چگونه این اختلال منجر به **تجمع پروتئین‌های آسیب‌دیده** در نورون‌های استریاتوم می‌گردد؟ **ب) درمان پارادوکسیکال:** داروی **Tominersen** (آنتیسنس الیگونوکلئوتید علیه RNAی HTT) در فاز III کارآزمایی بالینی متوقف شد! - چرا کاهش **همزمانِ پروتئین طبیعی هانتینگتین (wtHTT)** همراه با mHTT، باعث **تشدید نقص‌های شناختی** در بیماران شد؟ (بر اساس نقش حیاتی wtHTT در نورون‌های گابارژیک) **ج) راه‌حل پیشنهادی شما:** با توجه به تکنیک‌های **CRISPR/Cas9**، چگونه می‌توان **انتخابی** فقط mHTT را هدف قرار داد، بدون آسیب به wtHTT؟ (از ایده‌ی **Allele-Specific Editing** با استفاده از **SNPهای هم‌تکرار** کمک بگیرید.) --- ### **داده‌های کمکی:** 1. **اتوفاژی:** - mHTT به p62 متصل می‌شود → اختلال در لیگازِ LC3-II → تجمع پروتئین‌های تخریب‌نشده. 2. **wtHTT ضروری است:** - wtHTT برای ترشح **BDNF** (عامل رشد عصبی) و مهارت‌های شناختی حیاتی است. 3. **SNPهای هم‌تکرار:** - 98٪ بیماران HD دارای SNPهای خاص در نزدیکی ناحیه‌ی CAG هستند که می‌تواند برای ویرایش اختصاصی آلل جهشیافته استفاده شود.
